Dziedziczenie wieloczynnikowe

Wykład jest stary ma dobrych kilka lat. Zapraszam do poprawek!

Cecha uwarunkowana wieloczynnikowo

Cecha uwarunkowana wieloczynnikowo to taka, która powstaje w efekcie współoddziaływania wielu czynników genetycznych i niegenetycznych

• genetyczna predyspozycja dziedziczona jest od obojga rodziców
• geny i czynniki środowiskowe, które wpływają na ukształtowanie danej cechy mogą być różne u różnych osób
• większość różnic fenotypowych pomiędzy ludźmi jest efektem dziedziczenia wieloczynnikowego

Dziedziczenie wielogenowe

W dziedziczeniu wielogenowym biorą udział tylko czynniki genetyczne

Cechy ilościowe

Cechy ilościowe to takie, które mogą być zmierzone wzrost, ciężar ciała, stężenie cholesterolu we krwi, ciśnienie tętnicze

Choroby wieloczynnikowe

Część chorób definiowana jest w odniesieniu do cech ilościowych

• różnica pomiędzy normą a patologią jest wtedy arbitralna
• arbitralność wynika z wyboru pewnego progu (np ciśnienia tętniczego krwi granica 140/90 mm Hg czy poziomu cholesterlou całkowitego we krwi 200 mg/dl - powyżej tych poziomów ryzyko powikłań jest statystycznie istotne)
• można wówczas mówić, że choroba jest skrajną manifestacją wieloczynnikowej cechy ilościowej

Inne choroby różnią się od stanu prawidłowego jakościowo (rozszczep wargi z/bez rozszczepu podniebienia, wady cewy nerwowej, wady serca)

Modele dziedziczenia chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo

• Model progowy - wszystkie osobnicze, genetyczne i niegenetyczne czynniki predysponujące decydują o podatności danej osoby na chorobę
• Jeśli podatność danej osoby przekroczy pewien próg, wówczas dana osoba będzie chora
• Inne modele:
  • mieszany- istnieje jeden główny gen (dziedziczony mendlowsko), działający na tle innych uwarunkowań
  • oligogenowy - mała liczba współdziałających genów

Heterogenność genetyczna

O heterogenności genetycznej mówimy wtedy gdy niektóre przypadki dziedziczone choroby są w sposób mendlowski, inne wieloczynnikowo, a jeszcze inne są nie uwarunkowane genetycznie

Cukrzyca typu I (młodzieńcza, insulinozależna)

• Związek z antygenami HLA-DR3 i DR4: 95% osób chorych ma jeden lub oba antygeny
• uwaga - 50% populacji ma te antygeny
• ryzyko wystąpienia choroby u krewnych I stopnia osoby chorej wynosi 10%
• bliźnięta jednojajowe zgodne w 50%
• hipoteza - choroba autoimmunologiczna: geny ściśle sprzężone z powyższymi antygenami HLA kontrolują odpowiedź immunologiczną czyniąc danego osobnika podatnym na czynniki środowiskowe (wirusy)
• zidentyfikowano 15 loci chromosomowych bezpośrednio związanych z tym typem cukrzycy (wg OMIM z dn. 12.04.99)

Cukrzyca typu II (dorosłych, insulinoniezależna)

• Silne predyspozycje genetyczne, zwłaszcza jeśli uwzględni się MODY

• bliźnięta jednojajowe zgodne w blisko 100%
• W razie chorobu ojca ryzyko dla dzieci wynosi 5%, w razie choroby matki - 2,5%, narasta z wiekiem
  • zidentyfikowano inne locus niż związane z MODY
  • czynniki środowiskowe - bezpośredni związek z otyłością (również cechą uwarunkowaną wieloczynnikowo)

• rodzinna forma tej postaci cukrzycy
• wczesne wystąpienie objawów (przed 25 r.ż.)
• autosomalny dominujący sposób dziedziczenia
• heterogenna, związana z mutacjami w jednym z 3 genów:
  • gen deaminazy adenozynowej (ADA, 20q12-13.1)
  • gen glukokinazy (GCK, chr. 7p15-13)
  • gen wątrobowego czynnika transkrypcyjnego 1 (TCF1, 12q24)

Otyłość

Badania epidemiologiczne wskazują, że 30-70% zmienności ciężaru ciała może być związane z czynnikami genetycznymi

Otyłość to choroba, wiążąca się z podwyższonym ryzykiem innych schorzeń (najprościej zdefiniować jako BMI powyżej 85 percentyla (ok. 27,8 dla mężczyzn i 27,3 dla kobiet)

• Klasyfikacja otyłości wg Polskiego Towarzystwa Leczenia
  • otyłość
  • otyłość
  • otyłość

Jedno z badań podaje, że:

• 35% zmienności BMI - pojedynczy locus recesywny
• 42% locus poligenowe
• 23% nie wyjaśniane czynnikami genetycznymi

Liczne czynniki są związane z wystąpieniem otyłości

• genetyczne,
• socjalne,
• hormonalne,
• psychologiczne,
• aktywność fizyczna,
• uszkodzenie mózgu (?)
• czynniki genetyczne

Badania bliźniąt i adopcyjne wskazują na znaczny udział czynników genetycznych

Leptyna (LEP) 7q31.3

Niskie poziomy leptyny u osób ze znaczną otyłością, spośród których niektóre mają mutacje wpływające na poziom aktywności leptyny (jednak u wielu nie)

Niektóre badania wykazały paradoksalnie podwyższone poziomy leptyny u osób otyłych, co wskazywałoby na istnienie oporności komórek tłuszczowych na leptynę

Inne czynniki genetyczne:

• może być kilka głównych genów odpowiedzialnych z znaczną otyłość

• dwa główne nieznane geny w locus 20q13.11-q13.2 i 10p

Miażdżyca

Duży udział czynników środowiskowych (dieta, palenie tytoniu). Również duży udział genetycznych - badania nad bliźniętami - współczynnik zgodności wśród bliźniąt jednojajowych 65% znaczna rola czynników genetycznych w miażdżycy przedwczesnej

• rola umiarkowanej hiperhomocysteinemii, kwasu foliowego polimorfizmu C677T MTHFR

Genetycznie uwarunkowane hiperlipidemie:

• rodzinna hiperlipidemia (hipercholesterolemia) - mutacje w genie receptora LDL
• rodzinna złożona hiperlipidemia wysokie LDL, Chl, TG, podłoże molecularne nie znane

Nadciśnienie

pierwotne i wtórne

pierwotne bez uchwytnej przyczyny

wtórne jest wynikiem innych schorzeń (zapalne choroby nerek, pheochromocytoma, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy i inne)

co najmniej 10 genów zaangażowanych w etiologię nadciśnienia

gen dla angiotensynogenu - główny czynnik genetyczny, jego warianty wiążą się z różną predyspozycją do nadciśnienia

angiotensynogen produkowany jest w wątrobie, w osoczu renina trawi go do angiotensyny I, a ta pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE) podlega przekształceniu do angiotensyny II powodującej wzrost ciśnienia

Choroba Alzheimera

• najczęstsza przyczyna otępienia
• postacie sporadyczne - najczęstsze i rodzinne - rzadsze
• wyróżnia się postacie starcze i przedstarcze (przed 65 r.ż.), przy czym różnią się miedzy sobą tyko wiekiem wystąpienia objawów
• postacie rodzinne choroby dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący
• 4 geny zaangażowane w etiologię form rodzinnych przedwczesnych:
  • gen białka prekursorowego amyloidu, APP (chr. 21)
  • presenilina -1, PS1 (chr.14)
  • presenilina -2, PS2 (chr. 1)
  • allel E4 genu apolipoproteiny E, APOE 4, sprzyja wystąpieniu choroby - jest czynnikiem ryzyka (chr.19)
• inne, nieznane - rodzinne przypadki ch. Alzheimera, nie związane z mutacjami w w/w genach